APDSは常染色体優性遺伝として遺伝します。つまり、片方の親から病的変異を受け継ぐとAPDSに罹患するということになりますが、ある大規模コホート研究ではAPDS患者の約20％がde novo変異を有する可能性が示唆されています。APDSが多様な臨床症状を示すため、同じ家族内でも追跡が困難な場合があります^1,2-6。

APDSの症状が多種多様であるため、患者は診断に至るまでに7-8年にわたって最大6つの異なる診療科を受診し、さまざまな対症療法を受ける場合があります。日本人患者を対象とした調査では、発症から診断までの平均期間は14.4年と報告されました⁷。

以下のような臨床症状と検査所見が共にみとめられれば、APDSである可能性が高くなります^8,9：

• 反復性の副鼻腔・肺感染症の既往
• 反復性のヘルペスウイルス感染症（EBV、CMVなど）
• リンパ増殖、自己免疫異常
• 可変性免疫不全
• 移行B細胞の増加
• 老化T細胞の増加

APDSの診断に要する期間を短縮することによって、さらなる症状の発現を防ぐことができます。

血液内科医、腫瘍内科医によるAPDSの診断

血液内科医や腫瘍内科医は、APDSのような原発性免疫不全症で以下の症状を示す患者に遭遇する可能性があります：

リンパ増殖^1,2

• リンパ節腫脹、脾腫、肝腫大、結節性リンパ過形成を含む

自己免疫性血球減少症^1,2

• 自己免疫性血球減少症の患者の多く（15％以上）は、APDSを含めたPIDを基礎疾患として有する
• PID患者は自己免疫性疾患のリスクが非常に高い
• 自己免疫性血球減少症：120倍
• APDS患者の30％が、複数の血液系列が影響を受ける自己免疫性細胞減少を呈する³
• 小児自己免疫性溶血性貧血（AIHA）：830倍
• 免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）：60倍

悪性疾患（主にリンパ腫）^1,2

• APDS患者の21％で初期診断がリンパ腫であった
• PID患者ではリンパ腫のリスクが8～10倍高い
• リンパ腫治療が奏功しない場合、原発性免疫不全が背景に存在する可能性がある⁴

このような患者では遺伝子スクリーニングを考慮します。さらに、以下を呈する患者ではAPDSを疑い遺伝子検査を推奨します：

• 再発性または難治性の特発性血小板減少性紫斑病（ITP）または自己免疫性溶血性貧血（AIHA）
• リンパ節腫大または脾腫
• 多発性自己免疫性血球減少症
• 非典型的なリンパ腫像

リンパ節腫脹、脾腫、血球減少、リンパ腫はAPDSと自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）の両疾患に共通する症状であることから、APDS患者はALPSと誤診されることがあります。^5,6 ALPSの可能性が高いが確定診断には至っていないという患者は、確定診断のため、遺伝子検査を推奨する必要があります。

遺伝子検査はAPDSを確定診断する唯一の方法であることから、以下の合併症のうち少なくとも2つを有する人は遺伝子検査を考慮します^1-4：

• 12歳未満で発症している
• 年以内に2回以上発症している）
• 気管支拡張症
• 1ヵ月を超えて持続するリンパ節腫脹
• 結節性リンパ過形成
• 慢性肝腫大または慢性脾腫
• 重症、持続性または反復性のヘルペスウイルス感染症（EBVやCMVなど）
• 自己免疫性血球減少症
• 腸疾患
• リンパ腫

遺伝子検査が標的治療につながる
血液学的検査による異常所見を呈した患者が遺伝子検査を行った結果、治療法のあるPIDが発見されることがあります。小児エバンス症候群患者80例を対象とした研究では、40％がPIDに関与する遺伝子の変異を有していることが発見され、そのうち29例が標的治療のある変異を有していました。治療法がないPIDに罹患している患者であっても、具体的な診断をつけることにより医療従事者がその後に発現する可能性のある症状を予測することができ、それをふまえて腸疾患や悪性腫瘍の評価などのモニタリングが可能となります。また、確定診断を受けることにより、患者は同じ疾患を共有する人々のコミュニティの一員となることができ、家族計画カウンセリングを受け必要に応じて準備をすることができるなど、適切な支援を受けることができます^1-5。

家族検査の重要性

APDSは常染色体優性遺伝により遺伝します^1-5。しかしde novo変異体も発見されており、正確な有病率はわかっていないものの、大規模コホートでは患者の約20％がde novo変異によるものであることが示唆されました。

APDSと診断された患者の半数近く（40％）にPIDの家族歴があることから、家族歴を入念に聴取することが診断に特に有用です^5,6。しかし、家族内でも同様の症状がみられないこともよくあります⁷。